La sclerosi multipla (SM) è una malattia neurologica cronica caratterizzata da infiammazione e perdita di mielina, la guaina che riveste i neuroni. Con il tempo, la capacità del cervello di autoripararsi tramite la rimielinizzazione diminuisce, portando a disabilità permanenti. Lo studio si concentra su una nuova strategia terapeutica che mira a stimolare la rimielinizzazione, agendo su un particolare recettore: il recettore muscarinico M1 (M1R), noto per inibire la maturazione delle cellule che producono mielina (oligodendrociti).

I ricercatori hanno sviluppato PIPE-307, un piccolo composto somministrabile per via orale e in grado di attraversare la barriera ematoencefalica, che agisce selettivamente bloccando M1R. In laboratorio, PIPE-307 ha favorito la trasformazione delle cellule precursori degli oligodendrociti (OPC) in cellule mielinizzanti. I test effettuati su tessuti umani, topi e colture cellulari hanno dimostrato che PIPE-307 promuove efficacemente la rimielinizzazione e migliora la funzione neuronale.

Principali risultati:

1. Effetti di PIPE-307 in vitro:

   • PIPE-307 ha mostrato una forte affinità e selettività per M1R, senza effetti su altri sottotipi muscarinici (M2-M5).

   • Nelle colture cellulari, ha promosso la differenziazione degli OPC in oligodendrociti mielinizzanti, in maniera dose-dipendente.

   • Anche un’esposizione breve (8 ore) era sufficiente per attivare il processo di differenziazione.

   • I nuovi oligodendrociti generati erano funzionali e capaci di avvolgere gli assoni.

2. Modelli ex vivo e umani:

   • In colture organotipiche di cervello di topo sottoposte a demielinizzazione chimica, PIPE-307 ha aumentato la produzione di proteine mieliniche e la formazione dei nodi di Ranvier.

   • In sezioni corticali di cervello umano (donatori >50 anni), il trattamento ha aumentato significativamente il numero di oligodendrociti maturi, mostrando efficacia anche in un contesto umano e senescente.

3. Efficacia in vivo nel modello murino di SM (MOG-EAE):

   • PIPE-307, somministrato per via orale, ha ridotto la gravità clinica della malattia.

   • Ha aumentato il numero di assoni rimielinizzati nel midollo spinale e nel nervo ottico, come confermato da microscopia elettronica e misurazione del g-ratio.

   • I potenziali evocati visivi (VEP) hanno mostrato miglioramenti significativi della conduzione nervosa.

   • L’effetto era paragonabile a quello osservato con antagonisti genetici di M1R.

4. Effetti cognitivi:

   • A differenza di farmaci antimuscarinici non selettivi, PIPE-307 non ha causato deficit cognitivi nei test comportamentali nei ratti, nemmeno a dosi elevate.

   • Questi risultati sono stati confermati in volontari sani in uno studio clinico di fase I, dove non sono emerse alterazioni nella memoria o nell’attenzione.

Conclusioni:

PIPE-307 rappresenta una molecola promettente per favorire la rimielinizzazione nella SM, agendo in modo mirato sul recettore M1R senza effetti collaterali cognitivi rilevanti. Potrebbe essere utilizzata in combinazione con terapie immunomodulanti per non solo prevenire nuovi danni, ma anche riparare quelli già esistenti. Lo studio sostiene l’avvio di trial clinici su pazienti per verificare la sicurezza e l’efficacia di PIPE-307 come trattamento rigenerativo per la SM e altre malattie demielinizzanti.

Studi attualmente in corso:

Fase 2: Studio su pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS)

La Fase 2, denominata VISTA, ha completato l’arruolamento di 168 pazienti con RRMS. I criteri di inclusione prevedevano:

• Età tra 18 e 50 anni.

• Diagnosi di RRMS secondo i criteri McDonald 2017.

• Trattamento stabile con una singola terapia modificante la malattia (DMT) per almeno 6 mesi.

• Buona salute generale

I criteri di esclusione includevano:

• Episodi di neurite ottica nei 9 mesi precedenti.

• Diagnosi di SM da oltre 10 anni.

• Condizioni oculari che potessero interferire con le misurazioni visive.

• Uso recente di corticosteroidi o altri farmaci specifici.

• Presenza di lesioni attive rilevate tramite risonanza magnetica.

Fase 2: Studio su pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS)

La Fase 2,  completato l’arruolamento di 168 pazienti con RRMS. I criteri di inclusione prevedevano:

• Età tra 18 e 50 anni.

• Diagnosi di RRMS secondo i criteri McDonald 2017.

• Trattamento stabile con una singola terapia modificante la malattia (DMT) per almeno 6 mesi.

• Buona salute generale, con eventuali anomalie cliniche attribuibili solo alla SM.

• Conoscenza fluente della lingua inglese.

I criteri di esclusione includevano:

• Episodi di neurite ottica nei 9 mesi precedenti.

• Diagnosi di SM da oltre 10 anni.

• Condizioni oculari che potessero interferire con le misurazioni visive.

• Uso recente di corticosteroidi o altri farmaci specifici.

• Presenza di lesioni attive rilevate tramite risonanza magnetica.

Lo studio prevede un trattamento di 26 settimane con due dosi diverse di PIPE-307 o placebo, e valuta la sicurezza, l’efficacia e la rimielinizzazione attraverso test visivi, risonanza magnetica e altri parametri clinici.